Aleatorización en ensayos clínicos: simple, por bloques y estratificada

¿Por qué aleatorizar?

Aleatorizar es la defensa más fuerte contra sesgos de selección. En un ensayo controlado aleatorizado bien ejecutado, las diferencias entre grupos al inicio son atribuibles al azar, no a decisiones del investigador.

Pero aleatorizar bien no es lanzar una moneda. Hay tres métodos estándar y cada uno tiene su contexto.

1. Aleatorización simple

Cada sujeto tiene la misma probabilidad de ir a cualquier grupo, independientemente de los sujetos previos.

• Ventajas: trivial de implementar. Secuencia completamente impredecible.
• Desventajas: en muestras pequeñas (<100) puede dejar grupos muy desbalanceados. Si hay 30 sujetos, podrías acabar con 18 vs 12.
• Cuándo usarla: muestras grandes (>200) y sin covariables pronósticas fuertes.

2. Aleatorización por bloques

Se define un tamaño de bloque (típicamente múltiplo del número de grupos: 4, 6, 8 para 2 brazos). Dentro de cada bloque se asignan los sujetos de forma que al completarse, los grupos estén balanceados.

• Ventajas: mantiene el equilibrio a lo largo del reclutamiento. Evita desbalances por cierre temprano.
• Desventajas: si el investigador conoce el tamaño del bloque puede predecir las últimas asignaciones. Mitígalo con bloques de tamaño variable.
• Cuándo usarla: la opción por defecto para ensayos clínicos modernos.

3. Aleatorización estratificada

Se definen estratos basados en variables pronósticas importantes (edad, centro, sexo, severidad). Dentro de cada estrato, se aplica aleatorización (simple o por bloques).

• Ventajas: asegura balance en las covariables más importantes. Reduce la varianza del estimador.
• Desventajas: más complejidad. Con muchos estratos puedes acabar con grupos muy pequeños.
• Cuándo usarla: multi-centro, o cuando existe una covariable que sabes que afecta al outcome y quieres controlar por ella.

Reproducibilidad: el seed

Toda aleatorización debe ser reproducible. Si te lo preguntan en auditoría, debes poder demostrar exactamente cómo se generó cada asignación.

Esto se consigue guardando el seed del generador aleatorio en el audit trail. Con el mismo seed y el mismo algoritmo, recreas la secuencia exacta.

Trialinx guarda el seed junto con el método y el tamaño de bloque en el audit trail de cada estudio.

Checklist rápido

• ¿El método de aleatorización está predefinido en el protocolo? Sí.
• ¿Se ha documentado el seed? Sí.
• ¿La aleatorización es ciega para el investigador? Usa un sistema que la ejecute sin revelar el algoritmo.
• ¿Existen variables de estratificación justificadas clínicamente? Si son >3, probablemente no.
• ¿Puedes recrear la secuencia completa a partir del seed? Si no, no es reproducible.

Conclusión

La aleatorización es uno de los instrumentos más potentes de la investigación clínica — y uno de los más fáciles de implementar mal. Elige el método adecuado al tamaño y contexto, documenta el seed, y deja que el sistema gestione el resto.